Τα γεγονότα της σειράς εκτυλίσσονται έξι μήνες μετά τη δολοφονία του Σέρλοκ Χολμς από τον Μοριάρτι. Ο Δρ. Τζον Γουάτσον (Μόρις Τσέστνατ), έχοντας αφήσει πίσω του την εξιχνίαση εγκλημάτων, επιστρέφει στην ιατρική ως επικεφαλής μιας κλινικής για σπάνιες διαταραχές. Όμως, το παρελθόν του τον καταδιώκει, καθώς ο Μοριάρτι επανεμφανίζεται, πυροδοτώντας μια νέα ανατροπή στην κλασική ιστορία....
Το αφεντικό ενός καρτέλ αποφυλακίζεται και αφήνεται εν αγνοία του στη φροντίδα ενός εκδικητικού νοσηλευτή που είχε μια τραγική ζωή εξαιτίας του ναρκοβαρόνου....
