Η ιστορία ακολουθεί δυο χαρακτήρες, τον σκληραγωγημένο Joel, και τη νεαρή Ellie, που ενώνουν τις δυνάμεις τους σε μια προσπάθεια να επιβιώσουν σε ένα ριζικά αλλαγμένο κόσμο, 20 χρόνια μετά την καταστροφή της ανθρωπότητας από μια μολυσματική πανδημία. Στην προσπάθεια του Joel να βγάλει λαθραία την Ellie από την ζώνη της καραντίνας, οι δυο τους θα πρέπει να περάσουν μέσα από συμμορίες...